近日，肖波教授、石瀟瀟副教授團(tuán)隊(duì)在國際著名期刊Science Advances（Science子刊）上發(fā)表了題為“Reinforced plant- derived lipid nanoparticles for oral precise epigenome editing in colonic diseases”的研究論文。
潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性炎癥性結(jié)腸疾病，并顯著增加結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（CAC）的風(fēng)險。當(dāng)前臨床治療主要依賴抗炎藥和免疫抑制劑，僅能緩解癥狀，缺乏針對病因的靶向療法。CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)為炎癥性疾病、遺傳病及癌癥提供了精準(zhǔn)治療的新途徑，尤其是以Cas9/sgRNA核糖核蛋白（RNP）形式遞送，具有高編輯效率、低免疫原性和較少脫靶效應(yīng)，被認(rèn)為是最具應(yīng)用潛力的基因編輯方式。然而，RNP在體內(nèi)易降解、細(xì)胞攝取率低，亟需高效安全的遞送系統(tǒng)。
脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）近年來成為核酸藥物遞送的重要工具，可促進(jìn)RNP跨膜進(jìn)入細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)多組織精準(zhǔn)編輯，但現(xiàn)有基于LNP的RNP遞送系統(tǒng)幾乎均依賴靜脈注射，存在依從性差、感染風(fēng)險高及全身分布等問題。相比之下，口服遞送具有非侵入性、低成本及局部作用等優(yōu)勢，更契合結(jié)腸疾病的治療需求。然而，傳統(tǒng)LNP在胃酸、消化酶及腸道菌群作用下極不穩(wěn)定，且難以穿透結(jié)腸黏液屏障。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)植物源性LNP具有天然的胃腸道穩(wěn)定性，能高效封裝并遞送多種藥物分子。
鑒于此，肖波教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種經(jīng)實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化的口服遞送平臺：將靶向 Lsd1的RNP封裝進(jìn)桑葉來源的脂質(zhì)納米顆粒（MLLs），并加入FDA批準(zhǔn)的穩(wěn)定劑d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）(圖1A)。TPGS的引入顯著增強(qiáng)了LNP的脂質(zhì)雙分子層穩(wěn)定性，使其能夠在胃腸環(huán)境中高效遞送RNP，并提高了其穿透結(jié)腸黏液屏障的能力。進(jìn)一步地，TPGS-RNP@LNPs通過上皮細(xì)胞增強(qiáng)通透與滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）在炎癥結(jié)腸組織中富集，并通過半乳糖受體實(shí)現(xiàn)對巨噬細(xì)胞的特異性靶向。同時，納米顆粒與內(nèi)體膜的膜融合機(jī)制結(jié)合Cas9的核定位信號，確保了RNP的高效核遞送。最終，該系統(tǒng)在小鼠中實(shí)現(xiàn)了顯著的基因編輯效果，并有效緩解了UC和CAC（圖1B）。
圖1 通過TPGS@LNPs實(shí)現(xiàn)高效RNP遞送以進(jìn)行細(xì)胞特異性基因組編輯和結(jié)腸疾病精準(zhǔn)治療的示意圖。
西南大學(xué)資源昆蟲高效養(yǎng)殖與利用全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為論文第一署名單位，蠶桑紡織與生物質(zhì)科學(xué)學(xué)院2022級博士研究生高強(qiáng)為論文第一作者，肖波教授為論文最后通訊作者，加州大學(xué)韓鶴松教授、西南大學(xué)石瀟瀟副教授為論文共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw9275
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